Université de Bordeaux - Unité Mixte de Formation Continue en Santé



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Atteintes neurologiques au cours de la maladie Covid-19

Pr Gwendal Le Masson, Dr Stéphane Mathis, Dr Antoine Soulages
Service de Neurologie, CHU de Bordeaux

Si le tropisme respiratoire du coronavirus SARS-CoV-2 en fait une maladie essentiellement pneumologique, la description de manifestations neurologiques semble de plus en plus fréquente en raison d’un nombre de cas toujours en expansion. Des atteintes neurologiques ont déjà été décrites pour d’autres virus à tropisme respiratoire, comme le virus Influenza responsable de la grippe commune, mais aussi d’autres coronavirus tel le SRAS (Syndrome Respiratoire Aiguë Sévère) le MERS (Syndrome Respiratoire du Moyen Orient) et le HCoV-OC43 (chez les patients immunodéprimés).

Atteintes du système nerveux central

Encéphalite

C’est probablement la plus fréquente des atteintes, puisque, sur les premières séries Chinoises (Mao et al., 2020) des symptômes neurologiques furent rapportés chez 36,4% des patients. Les premiers cas décrits firent ainsi état de simples céphalées, ainsi que de troubles de la vigilance et de crises comitiales, ces symptômes étant plus fréquents chez les patients les plus sévèrement touchés. Un des premiers cas avérés d’encéphalite (céphalées, fièvre, convulsions et troubles de la conscience) fut décrit dans cette cohorte Chinoise où le génome viral fut détecté dans le liquide céphalo-rachidien des patients. En mars 2020, une équipe Américaine (Poyiadji et al, 2020) rapporta le cas d’une patiente âgée de 50 ans (aux antécédents de toux et fièvre depuis 3 jours) ayant développé une encéphalite aiguë nécrosante (l’imagerie par résonance magnétique révélant d’impressionnantes images de souffrance des thalami, des lobes temporaux et des régions insulaires sur les séquences T2-FLAIR) (fig. 1).

Fig. 1 - IRM (séquences T2-FLAIR) montrant des lésions extensives en hypersignal, ainsi que des zones hémorragiques et des prises de contraste péri-lésionnelles (extrait de Poyiadji et al, 2020).

Il semblerait aussi que beaucoup de ces patients présentent des troubles confusionnels (voire de la vigilance), et que ces symptômes soient associés à un pronostic plus sombre (14% au total pour la série Chinoise et 22% chez les patients décédés à Wuhan). Toutefois, les causes sont probablement multiples et ne peuvent guère être toutes attribuées à une atteinte directe du système nerveux central par le virus. Il existe, en effet, de nombreux cas « d’encéphalite toxique » d’origine hypoxique ou métabolique dans d’un tel contexte d’infection sévère.

Accident vasculaire cérébral

Dans cette même série Chinoise furent rapportés plusieurs cas d’accident vasculaire cérébral (AVC) chez des patients atteints de COVID-19 avec des tableaux variables et des images en IRM caractéristiques d’un mécanisme essentiellement ischémique. Néanmoins, il reste difficile, à ce jour, d’en estimer la fréquence, ni même la réelle causalité avec l’infection par le SARS-CoV-2.

Myélite aiguë

Les neurologues de l’Hôpital du Renmin à Wuhan ont observé et rapporté plusieurs cas de myélite aiguë survenue après plusieurs jours de symptômes respiratoire et de fièvre. A ce jour, peu de données sont disponibles sur l’analyse du LCR de ces patients, encore moins sur l’imagerie par résonance magnétique au niveau médullaire. Le contexte endémique, la positivité de la PCR COVID-19, ainsi que l’existence d’images tomodensitométriques pulmonaires bilatérales caractéristiques suffisent actuellement à poser le diagnostic de myélite liée à une infection au COVID-19, mais le mécanisme physiopathologique semble davantage post-infectieux (lié à la forte réaction immunitaire) que directement liée à l’action du virus sur la moelle épinière.

Atteintes du système nerveux périphérique

Syndrome de Guillain et Barré (polyradiculoneuropathie démyélinisante inflammatoire aiguë)

Ce syndrome étant classiquement post-infectieux, notamment suite à une infection virale, il ne serait pas étonnant que de tels syndromes commencent à être décrits dans le contexte de pandémie à COVID-19. D’ailleurs, une brève communication publiée par une équipe Chinoise de Shanghai (Hua Zhao et al, 2020) faisait récemment mention d’un cas de syndrome de Guillain-Barré (SGB) typique survenu chez une femme âgée de 61 ans qui ne présenta toutefois aucun symptôme respiratoire ni fièvre au moment de son admission (elle fut admise en hospitalisation pour déficit moteur des membres inférieurs et aréflexie ostéo-tendineuse généralisée). L’électroneuromyogramme était en faveur d’une polyradiculoneuropathie d’allure primitivement démyélinisante et la ponction lombaire retrouvait une classique dissociation albumino-cytologique (protéinorachie mesurée à 1,24 g/L, sans réaction cellulaire). Ce n’est que 8 jours après les symptômes neurologiques qu’elle déclara un tableau respiratoire évocateur d’une infection à COVID-19 (finalement confirmée par PCR et tomodensitométrie pulmonaire). Dans ce cas précis, ce décalage temporel incite évidemment à la prudence, le SGB survenant habituellement en période post-infectieuse : il pourrait donc s’agir d’une coïncidence, à moins que nous soyons dans le cadre d’un SGB per-infectieux, comme cela a été observé en cas d’infection par le virus Zika.

Des cas plus classiques de SGB post-infection COVID-19 ont toutefois été soumis pour publication par une équipe Italienne, mais il faudra attendre une éventuelle publication pour avoir une idée plus précise sur la fréquence de cette complication neurologique dans l’infection au COVID-19.

L’anosmie et agueusie

Si les premières études Chinoise décrivaient la survenue précoce d’une anosmie (5,1% des cas) et d’une agueusie (5,6% des cas) en cas d’infection au COVID-19, ce sont peut-être les études Italiennes (Angelo Vaira et al., 2020) qui ont d’avantage attiré l’attention sur l’importance de ces symptômes, estimant sa fréquence initiale à 19,4% sur une cohorte de 320 patients. Une étude européenne (Lechien et al.,2020) portant sur 417 patients rapportait 88% d’anosmie ou de troubles gustatifs (avec, parmi les patients sans obstruction nasale, 79% d’anosmie). Cette étude précisait que la récupération était rapide dans 44%, et que les femmes seraient plus fréquemment atteintes. Le mécanisme de cette atteinte singulière n’est pas encore clairement identifié, mais, par comparaison aux connaissances acquises par l’étude d’autres coronavirus, il est probable qu’une destruction directe des terminaisons sensorielles du bulbe olfactif en soit la cause.

Neuro-myopathies de réanimation

Compte tenu du long séjour effectué par certains patients au sein d’unités de soins intensifs (avec alitement prolongé et « coma artificiel »), il paraît logique de suggérer que certains de ces patients puissent présenter une « neuro-myopathie de réanimation », une affection neuromusculaire aspécifique (secondaire aux longues périodes de « réanimations lourdes »), s’accompagnant habituellement d’un relatif bon pronostic. Néanmoins, nous ne disposons actuellement d’aucun recueil précis au sujet de ce type d’atteinte qui ne représenterait toutefois pas une complication directe de l’infection au COVID-19 mais serait plutôt un « dommage collatéral ».

Hypothèses concernant le mécanisme d’action des troubles neurologiques apparaissant dans le cadre d’infection à COVID-19

Les mécanismes qui relient l’infection COVID-19 à des atteintes neurologiques sont, à ce jour, très spéculatifs. De l’action directe du virus sur les neurones, aux mécanismes immunologiques de « relargage cytokinique », en passant par des mécanismes vasculaires, de nombreuses hypothèses peuvent être évoquées. Toutefois, il faudra bien d’autres études pour cerner avec précision le mécanisme précis de ces atteintes neurologiques.

Neurotropisme viral

La possibilité que le virus SARS-CoV-2 puisse intégrer directement les neurones pour les détruire via une entrée par le bulbe olfactif repose plus sur des travaux expérimentaux d’inoculation intra-nasale chez la souris, tant pour le SARS-Cov-2 que pour d’autre type de coronavirus animaux. Une transmission trans-synaptique a été démontré, ainsi qu’une transmission via le transport axonal. Des chercheurs chinois ont émis, dans le Journal of Medical Virology (Yan‐Chao Li et al., 2020), l’hypothèse que l’aggravation respiratoire brutale observée chez beaucoup de patients (nécessitant une réanimation avec intubation), puisse être associée à une atteinte des centres cardio-respiratoires du tronc cérébral. Ce mécanisme ne s’avère toutefois pas démontré et repose surtout sur des analogies de neurotropisme confirmées pour beaucoup d’autres souches de coronavirus (MERS-Cov, HCoV-229E, HCov-OC43, etc…).

Le « double jeu » de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2)

L’ACE2 joue un rôle central dans la régulation de nombreux facteurs cardio-vasculaires : il s’oppose à l’ACE et dégrade l’Angiotensine II en Angiotensine. L’angiotensine II favorise l’hypertension, augmente le rythme cardiaque, favorise la vaso-constriction, la rétention hydro sodée, le stress oxydatif, ainsi que certaines voies inflammatoires. La dégradation de l’Angiotensine II est donc un facteur essentiel de protection trophique et cardio-vasculaire pour de nombreux organes (y compris le système nerveux). Or, il se trouve que le virus SARS-CoV-2 utilise l’ACE2 comme corécepteur, lui permettant ainsi de se lier à l’épithélium pulmonaire puis de s’internaliser dans ce tissu. La protéine S1 (spike protein) du SARS-CoV2 possède d’ailleurs une très forte affinité pour l’ACE2, probablement plus de 20 fois supérieure à celle, déjà connue, de la protéine S1 du SARS-CoV responsable du SRAS.

Fig. 2 - Physiopathologie des atteintes du système nerveux au cours des infections par coronavirus. ACE2 : Enzyme de conversion de l’angiotensine 2 ; BBB : Barrière hémato encéphalique ; IL : Interleukine ; MHC : Complexe majeur d’histocompatibilité, SIRS : syndrome de réponse inflammatoire systémique ; (d’après Yeshun et al., 2020).

L’internalisation de l’ACE2 entraine sa chute d’efficacité, donc aussi une accumulation d’Angiotensine II délétère. C’est probablement ces facteurs qui expliquent la toxicité vasculaire et inflammatoire du COVID-19, d’autant plus que l’épithélium respiratoire semble riche en ACE2. Il est à noter que l’endothélium vasculaire, notamment cérébral, est également riche en ACE2, ce qui pourrait favoriser les complications cérébrales (fig. 2). Cependant, si la perte en activité de l’ACE2 semble participer à la constitution de tableaux graves, il est important de noter que l’abondance d’ACE2 donne d’autant plus de chance au virus de contaminer les cellules (notamment pulmonaires) : l’utilisation d’inhibiteur de l’ACE1, largement utilisés chez les hypertendus, mais également les statines, pourrait donc, en augmentant l’ACE2, être un facteur favorisant l’infection. Là-encore, beaucoup reste à faire pour comprendre les interactions complexes entre le système rénine-angiotensine, ses modulateurs (ACE1 et 2) et la pathogénicité du SARS-CoV-2.

Conclusions

Si les complications neurologiques du COVID-19 commencent à être mieux identifiées, elles restent rares en regard du nombre de patients actuellement contaminés de par le monde. Les mécanismes physiopathologiques de ces complications s’avèrent, à l’heure actuelle, pour le moins hypothétiques, tout en appelant d’importantes questions sur les interactions entre virus et système nerveux. Il semble probable que, au gré du temps et de l’évolution de la pandémie actuelle, la vision de ces complications soit plus claire. Enfin, il se pourrait aussi que ces complications s’avèrent plus nombreuses qu’initialement supposées.

Références

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